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Jun 17, 2023

Efecto de la profilaxis antimicrobiana oral sobre la infección del sitio quirúrgico después de una cirugía colorrectal electiva: ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo

¿Antibióticos orales antes de la cirugía colorrectal? Objetivo Investigar si la profilaxis antimicrobiana oral como complemento de la profilaxis antibiótica intravenosa reduce las infecciones del sitio quirúrgico después de

¿Antibióticos orales antes de la cirugía colorrectal?

ObjetivoInvestigar si la profilaxis antimicrobiana oral como complemento de la profilaxis antibiótica intravenosa reduce las infecciones del sitio quirúrgico después de una cirugía colorrectal electiva.

DiseñoEnsayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo.

Configuración11 hospitales universitarios y no universitarios en Francia entre el 25 de mayo de 2016 y el 8 de agosto de 2019.

Participantes926 adultos programados para cirugía colorrectal electiva.

IntervenciónLos pacientes fueron aleatorizados para recibir una dosis única de 1 g de ornidazol (n=463) o placebo (n=463) por vía oral 12 horas antes de la cirugía, además de profilaxis antimicrobiana intravenosa antes de la incisión quirúrgica.

Las principales medidas El resultado primario fue la proporción de pacientes con infección del sitio quirúrgico dentro de los 30 días posteriores a la cirugía. Los resultados secundarios incluyeron tipos individuales de infecciones del sitio quirúrgico y complicaciones posoperatorias importantes (clasificación de Clavien-Dindo grado 3 o superior) dentro de los 30 días posteriores a la cirugía.

Resultados De los 960 pacientes incluidos, 926 (96%) fueron incluidos en el análisis. La edad media de los participantes fue de 63 años y 554 (60%) eran hombres. La infección del sitio quirúrgico dentro de los 30 días posteriores a la cirugía ocurrió en 60 de 463 pacientes (13%) en el grupo de profilaxis oral y en 100 de 463 (22%) en el grupo de placebo (diferencia absoluta −8,6%, intervalo de confianza del 95%: −13,5% a −3,8%; riesgo relativo 0,60, intervalo de confianza del 95%: 0,45 a 0,80). La proporción de pacientes con infecciones profundas fue del 4,8% en el grupo de profilaxis oral y del 8,0% en el grupo de placebo (diferencia absoluta −3,2%, intervalo de confianza del 95%: −6,4% a −0,1%). La proporción de pacientes con infecciones del espacio orgánico fue del 5,0% en el grupo de profilaxis oral y del 8,4% en el grupo de placebo (diferencia absoluta −3,4%, −6,7% a −0,2%). Se produjeron complicaciones posoperatorias importantes en el 9,1% de los pacientes del grupo de profilaxis oral y en el 13,6% del grupo de placebo (diferencia absoluta −4,5%, −8,6% a −0,5%).

ConclusiónEntre los adultos sometidos a cirugía colorrectal electiva, la adición de una dosis única de 1 g de ornidazol en comparación con el placebo antes de la cirugía redujo significativamente las infecciones del sitio quirúrgico.

Registro de pruebaClinicalTrials.gov NCT02618720.

La infección del sitio quirúrgico se encuentra entre las infecciones relacionadas con la atención médica más comunes1 y se asocia con aumentos en la morbilidad, las tasas de reingreso, la mortalidad y los costos de atención médica atribuibles.234 Los pacientes que se someten a cirugía colorrectal tienen un riesgo particular de infección del sitio quirúrgico, con tasas de incidencia reportadas de hasta al 26%.56

Se recomienda la profilaxis antimicrobiana intravenosa contra bacterias aeróbicas y anaeróbicas para prevenir la infección del sitio quirúrgico después de la cirugía colorrectal.789 Varios grandes estudios de bases de datos retrospectivos101112 y metanálisis1314 informaron que la profilaxis antimicrobiana oral como complemento de la profilaxis antibiótica intravenosa puede ayudar a reducir aún más las infecciones del sitio quirúrgico. después de una cirugía colorrectal electiva. Sin embargo, los resultados han sido controvertidos porque muchos de estos estudios utilizaron antibióticos orales además de la preparación intestinal mecánica, lo que no deja claro si la reducción de la infección estaba relacionada con los antibióticos orales o el uso adicional de preparación intestinal. Además, la ausencia de beneficios de la preparación intestinal mecánica en comparación con ninguna preparación intestinal, y las preocupaciones sobre posibles efectos dañinos y malestar para los pacientes, llevaron a recomendaciones contra el uso rutinario de la preparación intestinal para cirugía colónica.1516 Además, un ensayo aleatorio de 417 pacientes que Los pacientes sometidos a cirugía de colon no identificaron ningún beneficio de la profilaxis antibiótica oral combinada y la preparación intestinal mecánica sobre ninguna preparación intestinal.17

Aún no está claro si la profilaxis antimicrobiana oral previene eficazmente la infección del sitio quirúrgico después de la cirugía colorrectal, con diferencias en las recomendaciones entre organizaciones.78 Un metanálisis en red de ensayos aleatorios publicado recientemente mostró que la adición de profilaxis antimicrobiana oral a los antibióticos intravenosos era la mejor opción para prevenir infecciones del sitio quirúrgico después de una cirugía colorrectal electiva, lo que resulta en una reducción de más del 50%; lo que sugiere que este problema no está definitivamente resuelto.18 Sin embargo, la evidencia que lo respalda está limitada por el número de estudios y pacientes incluidos. Debido a que falta evidencia de un beneficio clínico claro, realizamos el ensayo Comparación de profilaxis antimicrobiana intravenosa versus combinada oral e intravenosa (COMBINE) para evaluar la efectividad de la profilaxis antimicrobiana oral como complemento de la profilaxis antibiótica intravenosa para reducir las infecciones del sitio quirúrgico después de la cirugía colorrectal. comparado con placebo.

Llevamos a cabo un ensayo pragmático, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en 11 hospitales académicos y no académicos en Francia desde mayo de 2016 hasta agosto de 2019. El protocolo del estudio y el plan de análisis estadístico se publicaron antes de finalizar la inscripción.19 Escrito Se obtuvo el consentimiento informado de todos los pacientes elegibles antes de su inclusión en el estudio. Una junta independiente de monitoreo de datos y seguridad supervisó la realización del estudio y revisó los resultados del análisis provisional para que los investigadores del ensayo estuvieran cegados. Este estudio siguió la directriz de estándares consolidados de informes de ensayos (CONSORT).

Los adultos que estaban programados para cirugía colorrectal abierta o laparoscópica electiva eran elegibles para participar. Los pacientes fueron excluidos si iban a someterse a un procedimiento quirúrgico concomitante (p. ej., resección hepática por metástasis hepática), tenían infección bacteriana activa en el momento de la cirugía o habían recibido tratamiento antimicrobiano dentro de las dos semanas anteriores a la cirugía, tenían enfermedad inflamatoria intestinal, tenían un cuerpo índice de masa de 35 o superior, tenía alergia conocida a los betalactámicos o antibióticos imidazol, tenía enfermedad renal crónica (tasa de filtración glomerular <30 ml/min/1,73 m2), tenía alergia o intolerancia conocida a la lactosa o galactosa y estaba embarazada o amamantamiento. El fichero complementario proporciona la lista completa de criterios de exclusión.

Los pacientes elegibles fueron asignados al azar (1:1) para recibir una dosis oral preoperatoria de ornidazol (un nitroimidazol con actividad contra bacterias anaeróbicas) o placebo. La aleatorización se realizó de forma centralizada a través de un sistema web dedicado y protegido con contraseña. Las asignaciones de tratamiento se estratificaron con el uso de un algoritmo de minimización según el sitio del ensayo, la técnica quirúrgica (cirugía laparoscópica o abierta) y la antisepsia de la piel (clorhexidina-alcohol o solución alcohólica de povidona yodada). Los farmacéuticos del estudio prepararon el ornidazol y el placebo en blisters opacos idénticos. El resto del personal, incluidos los investigadores y el personal de investigación, el personal clínico, los cirujanos y los pacientes, desconocían las asignaciones de los grupos de ensayo.

Los pacientes recibieron una dosis única de 1 g de ornidazol o placebo por vía oral 12 horas antes de la cirugía. Una enfermera controló la recepción del fármaco del ensayo. Todos los pacientes recibieron la misma profilaxis antimicrobiana intravenosa, utilizando una cefalosporina de segunda generación con actividad anaeróbica (cefoxitina 2 g) según lo recomendado,2021 administrada a todos los pacientes al menos 30 minutos antes de la incisión en la piel y readministrada intraoperatoriamente si el procedimiento duró dos horas o más. El 21 de junio de 2018, después de que se hubieran inscrito 629 pacientes, una actualización de las guías nacionales de práctica clínica francesa sobre profilaxis antibiótica, externa al ensayo, modificó sustancialmente las recomendaciones anteriores que sugerían la adición de una dosis intravenosa única de 1 g de metronidazol a la cefoxitina.22 Los datos y la junta de monitoreo de seguridad, cuyos miembros desconocían las asignaciones de tratamiento y los datos de resultados, no recomendaron detener el ensayo ni cambiar su realización.

Se indicó al personal del centro que no preparara el intestino antes de la cirugía de colon; sin embargo, dada la naturaleza pragmática del protocolo, el cirujano en última instancia tomó la decisión de realizar o no la preparación intestinal. Para la cirugía rectal, se recomendó la preparación intestinal y el enema rectal retrógrado el día antes de la cirugía,23 y se realizaron de acuerdo con la experiencia del personal de cada sitio de estudio y la práctica clínica habitual. Todos los pacientes recibieron una preparación de la piel con un agente antiséptico a base de alcohol antes de la incisión quirúrgica. Todos los centros siguieron el protocolo de recuperación mejorada después de la cirugía.24 Se permitió la cirugía laparoscópica y abierta; la técnica no estaba estandarizada. La atención adicional al paciente siguió los protocolos locales y las pautas establecidas.

El resultado primario fue la proporción de pacientes con cualquier infección del sitio quirúrgico dentro de los 30 días posteriores a la cirugía, según lo definido por los criterios de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de EE. UU.,25 y clasificados como infección de la incisión superficial, de la incisión profunda o del espacio del órgano. Los cirujanos operadores evaluaron la infección del sitio quirúrgico durante la estancia hospitalaria y en cada visita de seguimiento. Para los pacientes dados de alta antes del día 30, el personal del ensayo realizó evaluaciones semanales durante entrevistas telefónicas estructuradas y organizó evaluaciones clínicas en persona si se sospechaba infección (consulte el material complementario para obtener más detalles). Siempre que fue posible, se cultivaron muestras microbiológicas clínicamente relevantes.

Los resultados secundarios incluyeron la proporción de pacientes con tipos individuales de infección del sitio quirúrgico; la proporción de pacientes con complicaciones postoperatorias, definida según la clasificación de Clavien-Dindo26; la proporción de pacientes con síndrome de respuesta inflamatoria sistémica posoperatoria o sepsis o shock séptico dentro de los 30 días; complicaciones cardiovasculares posoperatorias dentro de los 30 días; complicaciones respiratorias posoperatorias dentro de los 30 días; lesión renal aguda posoperatoria dentro de los 30 días, definida según los criterios de Enfermedad Renal: Mejora de los Resultados Globales; complicaciones cardiovasculares posoperatorias (arritmia, infarto de miocardio e insuficiencia cardíaca aguda) dentro de los 30 días; fuga anastomótica posoperatoria, reoperación y drenaje quirúrgico o endoscópico dentro de los 30 días; el tiempo hasta el inicio de la quimioterapia adyuvante; la necesidad de reingresos hospitalarios no planificados; ingreso inesperado a la unidad de cuidados intensivos; duración de la estancia hospitalaria; días libres de hospital hasta el día 30; y mortalidad por todas las causas dentro de los 30 y 90 días posteriores a la cirugía (consulte el material complementario para conocer las definiciones de los criterios de valoración). Los médicos y el personal de investigación, que desconocían las asignaciones de los grupos de ensayo, obtuvieron los datos para las medidas de resultado.

Suponiendo una tasa del 15 % de infecciones del sitio quirúrgico con placebo,5613 estimamos que inscribir a 920 pacientes proporcionaría un poder del 80 % para detectar una diferencia relativa del 40 % entre los grupos en la incidencia del resultado primario (es decir, 15 % en el grupo de placebo y 9% en el grupo de ornidazol oral),13 con un error bilateral tipo I del 5%. Inflamos el tamaño de la muestra a 960 pacientes para representar una pérdida del 5% durante el seguimiento. Como se especifica previamente en el protocolo del estudio, se planificó un análisis intermedio después de la inscripción de los primeros 460 pacientes. La junta de seguimiento de datos y seguridad no recomendó detener el ensayo y, por lo tanto, se incluyeron 960 pacientes.

El enfoque planificado para el análisis estadístico se publica en otro lugar.19 Analizamos los datos en la población por intención de tratar modificada, que se preespecificó como todos los pacientes aleatorizados que recibieron un fármaco del ensayo más profilaxis antimicrobiana intravenosa, con excepción de aquellos que retiraron su consentimiento. También analizamos una población por protocolo, que incluía pacientes de la población por intención de tratar modificada, excepto aquellos con una o más violaciones importantes del protocolo.

Se utilizó una prueba de χ2 no ajustada para comparar el resultado primario entre los dos grupos. Otros resultados binarios se probaron mediante una prueba de χ2 no ajustada o la prueba exacta de Fisher, según correspondiera. Los resultados se presentan como diferencias absolutas y riesgos relativos con intervalos de confianza del 95%. Se utilizó la regresión logística mixta multivariable para identificar covariables preespecificadas con una asociación conocida con el resultado primario (seleccionado si el valor de P era <0,10 en el análisis bivariable), además de las variables de estratificación. Evaluamos la multicolinealidad entre variables calculando el factor de inflación de la varianza y utilizando la prueba de Farrar-Glauber. El criterio de información de Akaike y el criterio de información bayesiano se calcularon y utilizaron como diagnóstico del modelo para determinar qué tan bien mejoró el ajuste del modelo después de la adición de covariables. Los análisis ajustados se realizaron con el uso de un modelo de regresión lineal mixta generalizada de Poisson de efectos aleatorios robustos con varianza robusta para resultados binarios,27 un modelo mixto logístico multinomial para resultados categóricos y una regresión lineal mixta para resultados continuos, con el sitio de estudio como efecto aleatorio. El tiempo hasta el evento se comparó entre los dos grupos utilizando el método de Kaplan-Meier. Se utilizó un modelo marginal de riesgos proporcionales de Cox para estimar los índices de riesgo y los correspondientes intervalos de confianza del 95%. La hipótesis del riesgo proporcional se evaluó mediante la prueba de Schoenfeld y trazando los residuos.

Se realizaron dos análisis de subgrupos preespecificados del resultado primario en subgrupos con preparación intestinal mecánica versus sin y con cirugía colónica versus cirugía rectal. Se utilizaron términos de interacción en el modelo de regresión de efectos aleatorios para probar la heterogeneidad del efecto entre los subgrupos.

Se realizó un análisis post hoc para probar una diferencia en el efecto del tratamiento durante la realización del ensayo en relación con la publicación de la actualización de las directrices francesas (antes versus después de la actualización de la publicación). También realizamos un análisis post hoc para investigar un posible efecto del tratamiento resultante del incumplimiento de la preparación intestinal. No se aplicó ninguna corrección por pruebas múltiples en los análisis de resultados secundarios o subgrupos. Se realizó un análisis de caso completo para todos los resultados. No compensamos los abandonos. Se consideró que un valor de P bilateral <0,05 indicaba significación estadística. Todos los análisis se generaron con el uso del software Stata, versión 15.0 (StataCorp).

Excepto por proporcionar un consentimiento informado por escrito antes de participar, los pacientes y el público no participaron en el diseño o la realización de este estudio, porque no era habitual que participaran en el diseño de estudios científicos cuando se inició el estudio. Se consultará a los pacientes para ayudar con la difusión de los hallazgos del estudio.

Desde el 25 de mayo de 2016 hasta el 8 de agosto de 2019, 960 pacientes dieron su consentimiento informado y se inscribieron en el ensayo: 479 fueron asignados aleatoriamente a profilaxis oral y 481 a placebo. Después de los retiros (16 pacientes en el grupo de profilaxis oral y 18 en el grupo de placebo), se incluyeron en el análisis 926 pacientes (463 asignados a profilaxis oral y 463 asignados a placebo) (figura 1). Las características iniciales de ambos grupos, con excepción de los hombres y la enfermedad de las arterias coronarias, ambas fueron más frecuentes en el grupo de placebo, y otros aspectos del manejo perioperatorio fueron comparables (tabla 1 y tabla 2, ver también la tabla complementaria S1). En la población general, el 64% de los pacientes se sometió a resección de colon y el 36% a resección rectal; El 74% de los procedimientos quirúrgicos se realizaron por vía laparoscópica. Entre los 597 pacientes (301 en el grupo de profilaxis oral y 296 en el grupo de placebo) que se sometieron a cirugía de colon, 103 (17,3%) recibieron preparación intestinal (53 pacientes en el grupo de profilaxis oral y 50 pacientes en el grupo de placebo). El tiempo medio desde la profilaxis oral o placebo hasta la incisión cutánea fue de 13 horas y desde la profilaxis antimicrobiana intravenosa hasta la incisión cutánea fue de 37 minutos, sin diferencias significativas entre los grupos.

Flujo de participantes a través del estudio. La población por protocolo incluyó pacientes de la población por intención de tratar modificada, excepto aquellos con una o más violaciones importantes del protocolo.

Características iniciales de los participantes en la población por intención de tratar modificada. Los valores son números (porcentajes) a menos que se indique lo contrario.

Características quirúrgicas y otras características perioperatorias de los participantes en la población por intención de tratar modificada. Los valores son números (porcentajes) a menos que se indique lo contrario.

Se produjeron infecciones del sitio quirúrgico dentro de los 30 días posteriores a la cirugía en 60 de 463 pacientes (13,0%) con profilaxis oral y en 100 de 463 pacientes (21,6%) con placebo (diferencia absoluta −8,6%, intervalo de confianza del 95%: −13,5% a −3,8). %; riesgo relativo 0,60, intervalo de confianza del 95%: 0,45 a 0,80). La tabla complementaria S2 muestra los resultados de los análisis univariables y multivariables asociados. El resultado no se vio afectado por el ajuste de las variables de estratificación y las covariables (riesgo relativo ajustado 0,62; intervalo de confianza del 95 %: 0,44 a 0,46) (consulte la tabla complementaria S3). Se obtuvieron resultados similares en la población por protocolo (véanse las tablas complementarias S4-S6). La Figura 2 muestra los tiempos hasta la infección del sitio quirúrgico.

Probabilidad de Kaplan-Meier de infección del sitio quirúrgico (población por intención de tratar modificada). Los datos brutos para la probabilidad Kaplan-Meier de infección del sitio quirúrgico se censuraron 30 días después de la cirugía (cociente de riesgos instantáneos con profilaxis oral versus placebo 0,57; intervalo de confianza del 95%: 0,43 a 0,78). El modelo de riesgos proporcionales de Cox no estaba ajustado

La Tabla 3 muestra resultados secundarios predefinidos. Se encontraron diferencias significativas entre los grupos de profilaxis oral y placebo en cuanto a la aparición de infecciones profundas (4,8% versus 8,0%; riesgo relativo 0,54; intervalo de confianza del 95%: 0,31 a 0,92) e infecciones del espacio orgánico (5,0% versus 8,4%; 0,53, 0,31 a 0,91). Los análisis ajustados arrojaron resultados similares (consulte la tabla complementaria S3). Menos pacientes en el grupo de profilaxis oral que en el grupo de placebo desarrollaron complicaciones mayores (grado Clavien-Dindo ≥3) dentro de los 30 días posteriores a la cirugía (riesgo relativo 0,67, 0,46 a 0,96). De manera similar, se encontraron diferencias clínicamente significativas entre los grupos para la fuga anastomótica y la sepsis o el shock séptico (tabla 3). La muerte dentro de los 30 días no difirió entre los dos grupos. El investigador no informó ningún evento adverso grave debido a los medicamentos del ensayo en ninguno de los grupos. La tabla complementaria S7 muestra el espectro de patógenos aislados de pacientes con infección del sitio quirúrgico.

Resultados primarios y secundarios de los participantes en una población por intención de tratar modificada. Los valores son números (porcentajes) a menos que se indique lo contrario.

Existió heterogeneidad entre los grupos de profilaxis oral y placebo y preparación intestinal para la infección del sitio quirúrgico (9,8% versus 29,3%; diferencia −19,6% (intervalo de confianza del 95% −28,1% a −11,1%) en pacientes que recibieron preparación intestinal mecánica y 14,5% v 17,5%; diferencia −2,9% (−8,8% a 2,8%) en pacientes que no recibieron preparación intestinal mecánica; P para interacción = 0,006) (fig. 3). No encontramos evidencia de un efecto diferencial según el tipo de cirugía (resección de colon versus recto; P para interacción = 0,49).

Riesgos relativos con intervalos de confianza del 95% para el resultado primario de infección del sitio quirúrgico dentro de los 30 días posteriores a la cirugía en el grupo de profilaxis oral y el grupo de placebo, entre todos los pacientes y en los dos subgrupos predefinidos. La amplitud de los intervalos de confianza para los análisis de subgrupos no se ajustó por multiplicidad y no debe usarse para inferir efectos definitivos del tratamiento. La preparación intestinal mecánica consistió en polietilenglicol o solución de sen.

No encontramos ninguna interacción significativa entre los grupos de tratamiento en relación con la actualización de las directrices francesas (antes versus después de la actualización de la publicación) para la infección del sitio quirúrgico (P para interacción = 0,87) (ver materiales complementarios).

También realizamos un análisis post hoc para investigar un posible efecto del tratamiento resultante del incumplimiento de la preparación intestinal. Se encontraron resultados similares al análisis primario en un análisis por protocolo que excluyó a todos los pacientes (30 pacientes en el grupo de profilaxis oral y 35 pacientes en el grupo de placebo) que no cumplieron completamente con la preparación intestinal (12,7 % frente a 22 %; riesgo relativo no ajustado). 0,58, intervalo de confianza del 95%: 0,43 a 0,78; riesgo relativo ajustado 0,59, intervalo de confianza del 95%: 0,46 a 0,77). La detección de un efecto del tratamiento habría sugerido una confusión no controlada.

En este ensayo multicéntrico, pragmático, aleatorizado, doble ciego, en el que participaron pacientes sometidos a cirugía colorrectal electiva, agregar una dosis única de 1 g de ornidazol 12 horas antes de la cirugía como complemento a la profilaxis antibiótica intravenosa dio como resultado una tasa significativamente menor de infección del sitio quirúrgico dentro de los 30 días posteriores a la cirugía en comparación con con placebo. En comparación con los asignados a placebo, los participantes asignados a profilaxis oral tuvieron un riesgo relativo 40% menor de infección del sitio quirúrgico; Además, el grupo de profilaxis oral tuvo tasas más bajas de otros resultados secundarios, incluidas complicaciones quirúrgicas posoperatorias importantes (riesgo relativo 33% menor). Los hallazgos sugieren que el efecto de la profilaxis oral versus el placebo se atribuyó principalmente a una reducción en las tasas de infecciones profundas y del espacio de los órganos del sitio quirúrgico.

La incidencia general de infección del sitio quirúrgico en nuestro estudio (17,3%) fue ligeramente superior a la hipótesis, pero consistente con las tasas informadas en ensayos anteriores (que oscilaron entre el 7% y el 26%).561728 Una posible explicación es la proporción del 35,5% de procedimientos rectales en este estudio. La resección rectal se asocia con un mayor riesgo de fuga anastomótica e infecciones del sitio quirúrgico de lo que se esperaría después de la resección del colon intraperitoneal.29

Metanálisis anteriores de ensayos aleatorios han sugerido que el uso de antibióticos orales, solos o en combinación con preparación intestinal mecánica, se asocia con tasas más bajas de infecciones del sitio quirúrgico.131430 Sin embargo, estos ensayos tuvieron varias limitaciones, incluido el uso principal de cirugía abierta. , que puede estar asociado con un mayor riesgo de infección del sitio quirúrgico que la cirugía laparoscópica,31 y, en muchos de estos ensayos, la continuación posoperatoria de la profilaxis antibiótica, una estrategia que ya no se recomienda.32 Además, los antibióticos orales, las dosis, y los tiempos variaron entre los estudios, lo que dificultó la traducción de los resultados a la práctica clínica. Se han evaluado previamente varios regímenes antibióticos para la profilaxis oral.13 Aunque con frecuencia se utilizaron derivados de nitroimidazol en combinación con aminoglucósidos, no existe evidencia clara sobre qué tipo y dosis preferida de antibióticos orales se deben usar antes de la cirugía colorrectal.8 Antibióticos con el espectro más estrecho posible. debe utilizarse para producir el menor daño involuntario posible a la microflora endógena, que proporciona una resistencia natural a la colonización, y para reducir la aparición de organismos resistentes. En nuestro estudio, evaluamos el efecto de una dosis oral preoperatoria única de 1 g de ornidazol, que tiene un espectro de actividad extendido a la mayoría de los anaerobios encontrados en el colon y el recto, tiene una vida media de eliminación más larga que otros derivados de nitroimidazol (especialmente metronidazol). ), cuyo perfil farmacocinético permite administrar una dosis única el día antes de la cirugía y está ampliamente disponible. Además, en nuestro estudio no se registraron eventos adversos graves.

Un componente importante de la controversia sobre la profilaxis antimicrobiana oral es el uso de preparación intestinal mecánica. En nuestro estudio pragmático aleatorizado, la preparación intestinal se utilizó de acuerdo con la práctica actual, que establece que se debe evitar la preparación intestinal antes de la cirugía de colon, pero podría ser beneficiosa en pacientes sometidos a resecciones rectales.23 Sin embargo, el efecto del tratamiento mostró heterogeneidad, lo que sugiere que en los pacientes que recibieron preparación intestinal mecánica, un riesgo excesivo de infección del sitio quirúrgico podría estar asociado con el placebo (en comparación con el ornidazol). En pacientes que no se sometieron a preparación intestinal, no encontramos evidencia de una diferencia en el riesgo de infección del sitio quirúrgico entre placebo y ornidazol. Finalmente, la combinación de ornidazol y preparación intestinal mecánica parece estar asociada con el menor riesgo de infección del sitio quirúrgico. Los hallazgos del presente estudio contrastan con los del reciente estudio MOBILE en pacientes sometidos a resección electiva de colon, en el que la preparación intestinal con antibióticos orales y mecánicos no se asoció con una tasa reducida de infecciones del sitio quirúrgico o morbilidad general en comparación con ninguna preparación intestinal.17 En otro ensayo multicéntrico, simple ciego y aleatorizado de 565 pacientes que no recibieron preparación intestinal, la profilaxis con antibióticos orales se asoció con una tasa reducida de infecciones del sitio quirúrgico; Sin embargo, este estudio no incluyó la cirugía rectal.33 En nuestro estudio, los efectos de la profilaxis oral en el análisis de subgrupos preespecificado no difirieron entre los grupos que se sometieron a cirugía colónica y cirugía rectal. Sin embargo, el número de pacientes sometidos a cirugía rectal fue demasiado bajo para sacar conclusiones definitivas.89

Las fortalezas de nuestro estudio incluyen el gran tamaño de la muestra y el diseño multicéntrico y pragmático con mantenimiento de la atención habitual, incluido el cumplimiento del programa de recuperación temprana después de la cirugía. Además, a diferencia de los estudios publicados anteriormente disponibles, nuestro ensayo no se limitó a cirugías de colon, lo que permitió que los hallazgos fueran generalizables a la cirugía colorrectal en general.

También se deben considerar las limitaciones. En primer lugar, las desviaciones del protocolo podrían haber sesgado los análisis. Sin embargo, es poco probable que el incumplimiento de la intervención del ensayo asignada haya afectado los resultados, porque el análisis por protocolo, del cual se excluyeron estos pacientes, apoyó el análisis primario. La preparación intestinal mecánica puede haber sesgado potencialmente la estimación del efecto del tratamiento en nuestro ensayo. Sin embargo, nuestros resultados fueron sólidos en un análisis que excluyó a los pacientes que no cumplieron completamente con la preparación intestinal. En segundo lugar, no evaluamos todas las cointervenciones durante el ensayo que podrían haber influido en el riesgo de infección del sitio quirúrgico, como el control glucémico o el baño preoperatorio durante el período del ensayo. Sin embargo, el ensayo fue cegado y la asignación al azar se estratificó; es menos probable que cualquier desequilibrio en las cointervenciones afecte los resultados. En tercer lugar, aunque la cefoxitina tiene actividad aeróbica y anaeróbica, debido a la creciente resistencia de los anaerobios (incluidos los Bacteroides) a las cefalosporinas de segunda generación, su uso para la profilaxis antibiótica intravenosa podría haber sido subóptimo. Esto puede limitar la validez externa, ya que las pautas actuales para la profilaxis preoperatoria incluyen una cobertura anaeróbica mejorada. Merece una evaluación adicional si el efecto de la profilaxis antimicrobiana oral resulta de una mejor cobertura anaeróbica o de una disminución adicional en la carga biológica de los antibióticos orales. En cuarto lugar, un tercio de los participantes se sometió a cirugía rectal. Aunque la exclusión de participantes candidatos a cirugía rectal podría haber mejorado el diseño del estudio, el objetivo fue evaluar si el efecto de la intervención sería consistente en todos los procedimientos colorrectales. El análisis de subgrupos sugirió que la profilaxis con antibióticos orales podría ser igualmente beneficiosa para los pacientes sometidos a procedimientos de colon y recto. Otra limitación prevista, debido a posibles modificaciones farmacocinéticas y farmacodinámicas, fue la exclusión de pacientes con un índice de masa corporal de 35 o superior, aunque los pacientes obesos tienen un mayor riesgo de infección del sitio quirúrgico. Sin embargo, los participantes de nuestro ensayo tenían características iniciales, incluido el índice de masa corporal medio, que eran similares a las de los participantes de estudios anteriores. Por último, queda por evaluar la generalización a poblaciones no incluidas en el ensayo, como los pacientes con enfermedades inflamatorias intestinales.

En este gran ensayo multicéntrico pragmático en pacientes sometidos a cirugía colorrectal electiva, el uso de profilaxis antimicrobiana oral con una dosis oral única de 1 g de ornidazol en comparación con placebo como complemento de la profilaxis antibiótica intravenosa dio como resultado una tasa significativamente menor de infección del sitio quirúrgico en 30 días después de la cirugía.

Se recomienda la profilaxis antimicrobiana intravenosa en pacientes sometidos a cirugía colorrectal, una población de pacientes que corre particularmente riesgo de sufrir infecciones del sitio quirúrgico.

En un reciente metanálisis en red, el uso de profilaxis antimicrobiana oral además de antibióticos intravenosos en pacientes sometidos a cirugía colorrectal se asoció con una reducción estadísticamente significativa de las infecciones del sitio quirúrgico.

Sin embargo, la evidencia que respalda esa conclusión sigue siendo limitada.

En comparación con el placebo, la profilaxis antimicrobiana oral utilizando una dosis única de 1 g de ornidazol 12 horas antes de la cirugía como complemento de la profilaxis antibiótica intravenosa dio lugar a infecciones del sitio quirúrgico significativamente menores en 30 días.

Este ensayo fue aprobado para todos los centros por el Comité VI Sureste para la Protección de los Sujetos de Investigación (ID: 2015-002559-84) y la Agencia Nacional Francesa de Seguridad de Medicamentos y Productos Sanitarios.

Los datos no identificados sobre los participantes individuales se compartirán con investigadores de estudios adicionales previa solicitud razonable. La solicitud de intercambio de datos se manejará de acuerdo con la política de acceso e intercambio de datos del Hospital Universitario de Clermont-Ferrand.

En los materiales complementarios se encuentra una lista que muestra a los miembros del grupo de estudio COMBINE.

Colaboradores: Ef y SJ son primeros autores conjuntos. EF obtuvo financiación del Ministerio de Salud francés para realizar el estudio. Es garante y acepta toda la responsabilidad del trabajo. EF y CPB concibieron el estudio. EF, SJ, JCL y CPB diseñaron el estudio. MG, MV, YP, KS, GL, AO, YEA, PC, AD, SL, ML y JP adquirieron los datos. EF, SJ, ADJ y BP analizaron e interpretaron los datos. EF y SJ escribieron el borrador inicial y contribuyeron igualmente a este manuscrito. Todos los autores revisaron críticamente el manuscrito y aprobaron la versión final. El autor principal (EF) afirma que el manuscrito es un relato honesto, preciso y transparente del estudio que se informa; que no se han omitido aspectos importantes del estudio; y que todos los autores enumerados cumplan con los criterios de autoría y que no se haya omitido ningún otro que cumpla con los criterios.

Colaboradores adicionales: Justine Bourdier (técnica de investigación) y Dominique Morand (apoyo administrativo, Departamento de Investigación Clínica de Clermont-Ferrand).

Financiamiento: Este estudio fue financiado por una subvención del Ministerio de Salud francés en el marco de su Programa de Investigación Clínica (PHRC-14-0060) y por el Hospital Universitario de Clermont-Ferrand. Los financiadores no tuvieron ningún papel en la consideración del diseño del estudio o en la recopilación, análisis o interpretación de los datos, la redacción del informe o la decisión de enviar el artículo para su publicación.

Intereses en conflicto: Todos los autores han completado el formulario de divulgación uniforme del ICMJE en www.icmje.org/disclosure-of-interest/ y declaran: el estudio fue financiado con una subvención del Ministerio de Salud francés en el marco de su Programa de Investigación Clínica y de Clermont- Hospital Universitario Ferrand; EF informa haber recibido honorarios de consultoría de Drager Medical, GE Healthcare y Edwards Lifesciences, y honorarios por presentaciones de Baxter fuera del trabajo presentado; SJ informa haber recibido honorarios de consultoría de Drager Medical, Fisher & Paykel Healthcare, Fresenius Xenios, Medtronic, Baxter y Mindray fuera del trabajo presentado; SL informa haber recibido honorarios por consultoría de Vifor Pharma y Alexys Sante, y honorarios por conferencias de Vifor Pharma, Pharmacosmos, Pfizer y Masimo fuera del trabajo presentado; ML informa haber recibido honorarios de consultoría de Gilead, Ambu y LFB fuera del trabajo presentado; AO informa haber recibido honorarios de consultoría de LFB, Orion Pharma, Vifor Pharma, Nordic Pharma e iSEP, y honorarios por conferencias de Orion Pharma, Nordic Pharma y LFB fuera del trabajo presentado. Los autores declaran no tener relaciones financieras con ninguna organización que pueda tener interés en el trabajo enviado en los tres años anteriores y ninguna otra relación o actividad que pueda parecer haber influido en el trabajo enviado.

El autor principal (EF) afirma que el manuscrito es un relato honesto, preciso y transparente del estudio que se informa; que no se han omitido aspectos importantes del estudio; y que se haya explicado cualquier discrepancia del estudio según lo previsto (y, si procede, registrado)

Difusión a los participantes y pacientes relacionados y comunidades públicas: después de la publicación, los hallazgos de este estudio se difundirán a las audiencias apropiadas, incluidos los departamentos quirúrgicos participantes, el mundo académico, los médicos y el público en general, a través de varios canales, como blogs, comunicados de prensa, y redes sociales. Los resultados también se presentaron en la Sociedad Francesa de Anestesiología y Medicina de Cuidados Críticos y servirán de apoyo para la actualización de las directrices francesas.

Procedencia y revisión por pares: No encargado; Revisado externamente por pares.

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