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Jun 14, 2023

Identificación del principal fotodegradante del metronidazol mediante LC.

Scientific Reports volumen 12, Número de artículo: 11665 (2022) Cita este artículo 1424 Accesos 1 Citas 2 Detalles de Altmetric Metrics El metronidazol en solución acuosa es sensible a la luz y a los rayos UV.

Scientific Reports volumen 12, número de artículo: 11665 (2022) Citar este artículo

1424 Accesos

1 Citas

2 altmétrico

Detalles de métricas

El metronidazol en solución acuosa es sensible a la luz y a la radiación UV, lo que conduce a la formación de N-(2-hidroxietil)-5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida. Esto se revela aquí mediante cromatografía líquida con detección de matriz de fotodiodos en tándem y espectrometría de masas (LC-PDA-MS) y se verifica adicionalmente mediante comparación con la sustancia de referencia correspondiente y resonancia magnética nuclear de protones (1H-NMR). Sin embargo, en las pruebas farmacológicas actuales para sustancias relacionadas/impurezas orgánicas de metronidazol, no se pudo detectar el degradado fotolítico mencionado anteriormente. Por tanto, cuando se produce la fotodegradación del metronidazol, no se pudo demostrar. En nuestro estudio, se desarrolló y validó un método de LC mejorado, que incluye una detección a una longitud de onda de 230 nm y la optimización de la composición de la fase móvil, por lo que se obtuvo una mejor separación.

El metronidazol o 2-(2-metil-5-nitro-1H-imidazol-1-il)etanol es un fármaco antibacteriano de uso clínico común con actividad contra infecciones anaeróbicas. Sin embargo, es sensible a la luz1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11 y la irradiación UV podría provocar su reordenamiento y la formación de N-(2-hidroxietil)-5- metil-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida (degradante fotolítico, compuesto objetivo en la Fig. 1) a través de intermedios lábiles, especialmente en solución1,2,3,4,5,6.

Vía de reordenamiento fotolítico propuesta de metronidazol a N-(2-hidroxietil)-5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida1,2,3.

El metronidazol es un fármaco farmacopeico. En sus monografías de la Farmacopea Europea 10 (EP10)7, la Farmacopea Británica 2017 (BP2017)8, la Farmacopea de los Estados Unidos 43 (USP43)9, la Farmacopea Japonesa XVII (JP17)10 y la Farmacopea China 2020 (ChP2020)11, se han enfatizado los potenciales de fotosensibilización. en todos los preparativos de almacenamiento y solución.

Desafortunadamente, en las pruebas farmacológicas actuales para sustancias relacionadas/impurezas orgánicas del metronidazol, el degradado fotolítico mencionado anteriormente no puede detectarse en la longitud de onda prescrita (315/319 nm)7,8,9,10,11. Por tanto, cuando se produce la fotodegradación del metronidazol, no se pudo demostrar. Hasta ahora, no se ha publicado ningún artículo en la literatura que describa un método de control para el producto de fotodegradación del metronidazol.

El análisis de soluciones de metronidazol sometidas a estrés ligero reveló un desequilibrio de masa que condujo al inicio de esta investigación. De hecho, los porcentajes de degradación del metronidazol fueron mucho más altos que los explicados por los degradantes detectados por los métodos farmacopeicos actuales.

Para la caracterización estructural del degradador fotolítico de metronidazol, en una primera etapa se aplicó cromatografía líquida con espectrometría de masas en tándem (LC-MS) debido a su alta selectividad y sensibilidad en la calificación de compuestos desconocidos12,13,14,15,16,17 ,18. Se realizó una confirmación estructural adicional mediante comparación con la sustancia de referencia (RS) correspondiente en términos de tiempo de retención y espectros de matriz de fotodiodos (PDA) extraídos de los picos obtenidos en los cromatogramas. Finalmente, se realizó una resonancia magnética nuclear de protones (1H-NMR) del degradado fotolítico en CDCl3 y D2O debido a su caracterización química inequívoca.

Methanol, acetonitrile (MREDA, Beijing, P.R.China) and trifluoroacetic acid (KERMEL, Tianjin, P.R.China) used in this study were of HPLC grade. Water (specific resistance > 18.2 MΩ, total organic carbon (TOC): 0.39 < 0.50 mg/L19, Determination of total organic carbon in pharmaceutical water, 92 (2020)." href="/articles/s41598-022-15625-5#ref-CR20" id="ref-link-section-d287681928e598">20) se obtuvo de un sistema de purificación de agua HHitech (Shanghai, República Popular China), y otros productos químicos utilizados fueron de calidad de reactivo analítico.

Metronidazol RS (100191-201808) y 2-metil-5-nitroimidazol (impureza I de ChP2020, impureza especificada de JP17, compuesto relacionado A de tinidazol de USP43) RS (100512-202005) se obtuvieron de los Institutos Nacionales para el Control de Alimentos y Medicamentos. (NIFDC), Beijing, RP China. El degradador fotolítico de metronidazol, N-(2-hidroxietil)-5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida (CAS:110578-73-9) RS se adquirió de Quality Control Chemicals Inc. (Newark, Alemania, EE.UU.).

Muestras de estrés ligero del fármaco metronidazol en agua (0,2 mg/ml) y su loción vaginal (que contiene 10 mg de metronidazol y 60 mg de gluconato de clorhexidina en 50 ml, con como excipientes: polisorbato 80 (1 mg/ml), etanol (1,0 % , v/v) y agua) se obtuvieron bajo irradiación UV de 5000 lx en una cámara de estabilidad Labonce® 500 TPS (Beijing, República Popular China) a 25 °C durante 30 días.

Una muestra de metronidazol inyectable (0,1 g/20 ml) de Wuhan Fuxing Biopharmaceutical Co. (Wuhan, Hubei, PR China), y muestras de metronidazol con cloruro de sodio inyectable de Shijiazhuang No.4 Pharmaceutical Co. (Shijiazhuang, Hebei, PR China) (0,5 g de metronidazol y 0,8 g de cloruro de sodio por 100 ml) y Shandong Qidu Pharmaceutical Co. (Jinan, Shandong, PR China) (0,5 g de metronidazol y 0,9 g de cloruro de sodio por 100 ml) se compraron del Mercado chino (Beijing, RP China). Las muestras de metronidazol para inyección anteriores se trataron bajo irradiación UV de 5000 lx en una cámara de estabilidad Labonce® 500 TPS (Beijing, República Popular China) a 25 °C durante 2 y 5 días, así como a la luz ambiental (cerca de la ventana) durante 48 h, para demostrar el riesgo de fotodegradación de la inyección de metronidazol durante la administración durante varias horas21.

En el estudio de estrés del metronidazol en soluciones acuosas y la loción vaginal, así como en pruebas de verificación adicionales de su principal degradador fotolítico, el sistema LC (Shimadzu, Darul Khusus, Malasia) consistía en una bomba binaria (LC-2030C plus), un muestreador automático (LC-2030C plus), un detector de matriz de fotodiodos (PDA) (LC-2030C plus) y un horno de columna LC-2030C plus. La adquisición, el análisis y la generación de informes de datos se realizaron utilizando el software Shimadzu LC-Solution. Las condiciones cromatográficas iniciales elegidas se basaron en las monografías farmacológicas disponibles de metronidazol7,8,9,10,11. La columna Kromasil 100-5 C18 (250 mm x 4,6 mm d.i., 5 μm) (AkzoNobel, Bohus, Suecia) se mantuvo a 30 °C. La fase móvil A (0,05 mol/l de KH2PO4 en agua) y la fase móvil B (metanol) se bombearon a un caudal total de 1,0 ml/min. El programa de gradiente (tiempo (min), % B) se configuró como: (0, 20), (12, 20), (30, 40), (40, 40), (45, 70), (50, 70 ), (51, 20), (60, 20). Las soluciones de muestra fueron 0,2 mg/mL de metronidazol en metanol-agua (20:80, v/v) y la solución de idoneidad del sistema contenía 1 μg/mL de metronidazol RS, 2-metil-5-nitroimidazol RS y N-(2- ER hidroxietil)-5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida, respectivamente. El volumen de inyección fue de 10 μL y las longitudes de onda de detección se establecieron en 315 nm y 230 nm simultáneamente.

Las condiciones cromatográficas para la identificación del principal degradador fotolítico (compuesto objetivo en la Fig. 1) de metronidazol en la loción vaginal se basaron en las monografías de solución de gluconato/digluconato de clorhexidina de EP1022 y USP4323. El sistema LC-PDA-MS era un Waters Acquity UPLC® (Singapur, Singapur) que comprendía una bomba binaria (clase H), un muestreador automático (FIN), un detector de matriz de diodos (TUV) y un espectrómetro de masas (Acquity QDa). La adquisición, el análisis y la generación de informes de datos se realizaron con el software Empower (Waters). Se seleccionó una columna Luna C18 (250 mm × 4,6 mm id, 5 μm) (Phenomenex, Torrance, CA, EE. UU.) de acuerdo con la base de datos de conocimientos de EDQM (https://extranet.edqm.eu/4DLink1/4DCGI/Web_View/ mono/658) y se mantuvo a 30 °C. La solución A contenía ácido trifluoroacético al 0,1% (v/v) en acetonitrilo-metanol (90:10, v/v) y la solución B contenía ácido trifluoroacético al 0,1% (v/v) en agua. Las proporciones de la solución A a B (v/v) en las fases móviles A y B fueron (5:95) y (90:10), respectivamente. El caudal total fue de 1,0 ml/min con elución en gradiente (tiempo (min), % B) de la siguiente manera (0, 0), (8, 0), (20, 20), (25, 20), (35, 45), (45, 45), (47, 0), (55, 0). En comparación con el documento EP10/USP4322,23, las condiciones cromatográficas se adaptaron algo para mejorar la selectividad en el control de impurezas del metronidazol y el gluconato de clorhexidina en la loción vaginal.

Las condiciones de espectrometría de masas fueron las siguientes: modo de ionización por electrospray positivo, temperatura de la sonda de 600 °C, voltajes de capilar y cono establecidos en 0,8 kV y 15 V, respectivamente, caudal de nitrógeno de 20 L/min y barrido completo de 50 a 1200 Da. La adquisición de espectros de masas se realizó en la loción vaginal estresada con luz (5000 lx, 30 días) inyectando 100 μL.

La confirmación estructural inequívoca del degradador fotolítico (CAS:110578-73-9) RS (Quality Control Chemicals Inc., Newark, DE, EE. UU.) mediante 1H-NMR en CDCl3 y D2O se realizó en BRUKER PLUS 400 (Ettlingen, Alemania) en 400 MHz, en comparación con los del metronidazol RS (Institutos Nacionales para el Control de Alimentos y Medicamentos (NIFDC), Beijing, PR China).

En la monografía de metronidazol de EP107 y BP20178 se prescribe una fase móvil compuesta por 1,36 g/L de KH2PO4-metanol (70:30 v/v), mientras que en USP439 y ChP202011 se prescribe agua-metanol (80:20 v/v). . En este estudio se encontró que una composición de 0,05 mol/L de KH2PO4–metanol (80:20 v/v), como fase móvil inicial, mostró una simetría de pico más ideal y una mejor resolución entre los picos debido al degradado fotolítico y sus vecinos. impurezas. Luego, se introdujo la elución en gradiente para la elución del gluconato de clorhexidina y sus sustancias relacionadas. El método propuesto (consulte la sección "Experimentos LC-PDA" para obtener más detalles) ha sido validado a una longitud de onda de 230 nm para su uso previsto en términos de especificidad, sensibilidad, exactitud, linealidad, precisión y robustez (consulte los materiales complementarios para obtener más detalles). El degradado fotolítico fue estable en el disolvente metanol-agua (20:80, v/v) propuesto durante al menos 33 h a temperatura ambiente. No se observaron interferencias de muestras sometidas a calor, ácido, base u oxidación, impurezas especificadas conocidas (2-metil-5-nitroimidazol) o matriz de la muestra. La sensibilidad (límite de cuantificación: 0,05%) cumplió con el umbral de identificación previsto del 0,2%24, ya que la dosis máxima diaria de la loción vaginal expresada en metronidazol es de 20 mg.

La fotodegradación del metronidazol en la loción vaginal (aproximadamente un 14% de degradación bajo 5000 lx durante 30 días) se detectó en las condiciones mencionadas anteriormente. Se observó una tendencia de fotosensibilización similar en soluciones acuosas del fármaco metronidazol con una pérdida de ~ 12 %. Basado en los resultados de LC-PDA-MS del principal degradador fotolítico de metronidazol ([M + H]+ m/z 172,17, [M + Na]+ m/z 194,19, [M + K]+ m/z 210,18 y Iones de producto característicos en m/z 154,12 y m/z 88,13 (ver Fig. 2), su espectro UV correspondiente (ver Fig. 3, con mala absorción a 315 nm) y referencias relacionadas1,2,3,4,5,6 , se identificó como N-(2-hidroxietil)-5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida (CAS:110578-73-9), cuya vía de producción se propuso mediante la reordenación del metronidazol como se describe en la Fig. 11,2,3. Se realizó una verificación adicional comparando su tiempo de retención (4.270 vs 4.272 min) y espectro PDA con los de su sustancia de referencia. También cabe mencionar que en el espectro MS el [M + H No se observó el pico -46]+ (pérdida de –NO2), característico del metronidazol a m/z 126,12. La confirmación estructural final inequívoca del degradador fotolítico mediante 1H-NMR en CDCl3 y D2O mostró que, en comparación con la molécula original, metronidazol , pérdida del singlete en δ7,94 y sustitución por una señal amplia en δ7,42 en el degradado fotolítico, asignada al protón de amida en la cadena lateral del oxadiazol. Además, la señal en δ7,42 en el degradado fotolítico desaparece mientras que la señal en δ7,94 en metronidazol permanece cuando se agrega D2O (ver materiales complementarios para más detalles), totalmente de acuerdo con la estructura propuesta del compuesto objetivo en la Fig. 1. .

Espectro MS del principal fotodegradante de metronidazol. ([M + H]+ m/z 172,17, [M + Na]+ m/z 194,19, [M + K]+ m/z 210,18; e iones de producto característicos en m/z 154,12 y m/z 88,13).

Espectro UV del degradador fotolítico de metronidazol.

Inmediatamente después de abrir el paquete, el degradado fotolítico mencionado anteriormente ascendía a entre 0,01 y 0,02 % en los dos lotes de metronidazol con cloruro de sodio para inyección, mientras que no se pudo detectar en la inyección de metronidazol sin cloruro de sodio (límite de detección: ~ 0,01 %). Sin embargo, su contenido aumentó al 0,15% en condiciones de luz ambiental durante 48 h, y al 0,36% y 0,88% respectivamente después de 2 y 5 días bajo irradiación UV (5000 lx); consulte los materiales complementarios para obtener más detalles. Todos estos eran más altos que su umbral de identificación y el umbral de calificación (dosis diaria máxima de inyección de metronidazol: 4 g)21,24, lo que demuestra la necesidad de controlar el degradador fotolítico en la inyección de metronidazol, que generalmente se administra mediante infusión intravenosa lenta por goteo. Desafortunadamente, el prospecto de las inyecciones de metronidazol comercializadas sólo advertía sobre la protección de la luz durante el almacenamiento, mientras que sus envases no eran resistentes a la luz y no se proponían precauciones de protección contra la luz durante la administración21.

Con base en la información anterior, se propuso modificar los métodos farmacopeicos para sustancias relacionadas de metronidazol y sus productos farmacéuticos, de modo que el método pudiera usarse para monitorear las impurezas especificadas y el nuevo degradado fotolítico. El método propuesto, como se describe en la sección "Experimentos LC-PDA", ha sido completamente validado para su uso previsto. El factor de corrección relativo (F) del degradador fotolítico al metronidazol medido a 230 nm es aproximadamente 0,9, dentro del rango aceptable de 1,0 (0,8–1,2). El principal degradante fotolítico, así como otros degradantes menores estresados ​​por la luz, se pudieron observar con buena sensibilidad cuando la longitud de onda de detección se cambió de 315 a 230 nm, como se muestra en la Fig. 4.

Comparación de cromatogramas para metronidazol estresado por luz en solución (5000 lx, 24 h), con detección a 230 nm y 315 nm, respectivamente, mediante experimentos LC-PDA.

Aunque los potenciales de fotosensibilización se enfatizan en sus preparaciones de almacenamiento y solución de metronidazol en EP10, BP2017, USP43, JP17 así como ChP2020, y se observó una fotodegradación real en las inyecciones comerciales de metronidazol, especialmente durante su lenta infusión intravenosa por goteo, el degradador fotolítico no pudo detectarse mediante los métodos recomendados actualmente para sustancias relacionadas de metronidazol y sus productos en la longitud de onda descrita de 315/319 nm. La observación reveló una posible razón para el desequilibrio de masa entre el metronidazol ligero estresado en solución y su loción vaginal detectado por los métodos farmacológicos actuales para sus sustancias relacionadas. Por lo tanto, se propusieron sugerencias para modificar los métodos farmacológicos actuales para monitorear el nuevo degradante, por ejemplo, detección en una longitud de onda adicional de 230 nm y modificación del gradiente. Y también se sugirieron otras posibles precauciones contra la luz durante la infusión intravenosa lenta por goteo de inyecciones de metronidazol o productos acuosos similares. El método propuesto también ha sido completamente validado y su límite propuesto (0,2 %, dosis máxima diaria de loción vaginal de metronidazol: 20 mg) se basó en ICH Q3B24. Quizás sean necesarias más investigaciones, por ejemplo, datos toxicológicos y farmacológicos, para revelar si el límite propuesto es científico y razonable.

Se encontró que el degradado fotolítico era estable en el disolvente descrito [metanol-agua (20:80, v/v)] durante al menos 33 h a temperatura ambiente en un muestreador automático cerrado y protegido de la luz. Esto podría garantizar resultados de determinación repetibles. En la loción vaginal de metronidazol ligeramente estresada (5000 lx, 30 días), además del degradante fotolítico caracterizado en el estudio, también se pudo observar el intermedio (Mr. 189.07, ver Fig. 1), pero sólo en una cantidad muy pequeña (alrededor de 8 % del degradador fotolítico). Se pudo observar en el método propuesto a un tiempo de retención relativo (RRT) de ~ 0,44 (el degradado fotolítico: RRT = ~ 0,50). La impureza especificada A (2-metil-5-nitro imidazol) también podría eluirse con TRR ~ 0,68. También se pudieron observar otros degradantes menores estresados ​​por la luz, como se revela en la Fig. 4 y los materiales complementarios [Estabilidad de la inyección de metronidazol bajo irradiación UV (5000 lx)].

En la caracterización estructural del degradado fotolítico en muestras de metronidazol estresadas por luz (5000 lx, 30 días), según los informes1,2,3,4,5,6 y nuestros resultados de LC-PDA-MS, se propuso como N-( 2-hidroxietil)-5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida (CAS:110578-73-9). Sus iones originales típicos, iones de producto característicos y el espectro de PDA extraído coincidieron totalmente con los de las referencias1,2,3,4,5,6. Se realizó una verificación adicional por comparación con la sustancia de referencia correspondiente, en términos de tiempos de retención y espectros de PDA extraídos bajo las mismas condiciones cromatográficas (consulte la sección "Experimentos LC-PDA"), que eran consistentes entre sí. Las diferencias características entre los datos de 1H-NMR del RS fotolítico degradado y el metronidazol RS en CDCl3 y D2O (ver materiales complementarios) fueron consistentes con los informes1,2,3,4,5,6 y su estructura propuesta como se muestra en la Fig. 1. , lo que garantizó aún más la confiabilidad de los resultados de caracterización estructural anteriores del degradante en muestras de metronidazol sometidas a estrés ligero. Si es necesario, realizar fotoestrés de metronidazol a gran escala, entonces tal vez sea necesario aislar/purificar el degradante.

Consulte los hipervínculos debajo de las Figs. 1, 2, 3, 4 y Referencias.

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Este artículo fue apoyado por el Instituto Jiangsu para el Control de Alimentos y Medicamentos, el Laboratorio Clave de NMPA para el Perfil de Impurezas de Medicamentos Químicos (Administración Nacional de Productos Médicos, República Popular China, Proyecto No. NMPA-KLIPCD-2020-06) y la Comisión Municipal de Ciencia y Tecnología de Beijing. Comisión Administrativa del Parque Científico Zhongguancun (Beijing, RP China, Proyecto No. Z211100003421042).

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M.-JW y EA escribieron el texto principal del manuscrito y M.-LC preparó las figuras. Todos los autores revisaron el manuscrito.

Correspondencia a Ming-Juan Wang o Erwin Adams.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

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Reimpresiones y permisos

Chen, ML., Xu, HX., Yuan, WF. et al. Identificación del fotodegradante principal en metronidazol mediante LC-PDA-MS y su revelación en métodos compendiales. Informe científico 12, 11665 (2022). https://doi.org/10.1038/s41598-022-15625-5

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Recibido: 15 de abril de 2022

Aceptado: 27 de junio de 2022

Publicado: 08 de julio de 2022

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-022-15625-5

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