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Jul 27, 2023

Diseño, síntesis y evaluación de actividades anticancerígenas de nuevos derivados de catalpol modificados con pirazol.

Scientific Reports volumen 13, Número de artículo: 7756 (2023) Citar este artículo 804 Accesos Detalles métricos Catalpol, un producto natural que existe principalmente en muchas medicinas tradicionales chinas, es un

Scientific Reports volumen 13, número de artículo: 7756 (2023) Citar este artículo

804 Accesos

Detalles de métricas

Catalpol, un producto natural que se encuentra principalmente en muchas medicinas tradicionales chinas, es un compuesto iridoide con amplios efectos neuroprotectores, antiinflamatorios, coleréticos, hipoglucemiantes y anticancerígenos. Sin embargo, el catalpol tiene algunas desventajas, como una vida media corta in vivo, baja capacidad de fármaco, escasa eficacia de unión a las proteínas diana, etc. Es necesario realizar modificaciones y optimizaciones estructurales que mejoren su rendimiento en tratamientos de enfermedades y aplicaciones clínicas. Se ha informado que los compuestos de pirazol tienen excelentes actividades anticancerígenas. Con base en la base de investigación anterior de nuestro grupo de investigación sobre iridoides y las actividades anticancerígenas de catalpol y pirazol, se sintetizó una serie de compuestos de catalpol modificados con pirazol mediante el principio de combinación de fármacos para que sirvan como posibles inhibidores del cáncer. Estos derivados se caracterizan por 1H NMR, 13C NMR y HRMS. La eficacia de las actividades contra el cáncer de esófago y el cáncer de páncreas se evaluó mediante el ensayo MTT en dos células de cáncer de esófago Eca-109 y EC-9706, y dos células de cáncer de páncreas PANC-1, BxPC-3 y la línea celular pancreática normal HPDE6. -C7, que demostró que el compuesto 3e tenía una fuerte actividad inhibidora contra las células de cáncer de esófago, lo que proporcionó una base teórica para el descubrimiento de fármacos que contienen catalpol.

El cáncer es una enfermedad potencialmente mortal y sigue siendo un importante problema de salud en todo el mundo, siendo la segunda enfermedad más prevalente después de las enfermedades cardiovasculares1. El cáncer de esófago2,3,4 y el cáncer de páncreas5 son los cánceres más comunes en el tracto digestivo y gastrointestinal. Los fármacos de quimioterapia convencionales influyen a través de la toxicidad celular. Debido a la incapacidad de identificar con precisión las células cancerosas y de ejercer una amplia gama de efectos citotóxicos, algunos pacientes muestran efectos tóxicos y secundarios obvios con la prolongación del tiempo de medicación, y algunos incluso desarrollan resistencia a los medicamentos. Estos efectos tóxicos y secundarios limitan el tratamiento del cáncer. Por lo tanto, el desarrollo de fármacos anticancerígenos seguros, poco tóxicos y eficaces se ha convertido en el foco de los investigadores de fármacos.

Es una biblioteca de compuestos esencial para el desarrollo de varios fármacos estructurales nuevos de la medicina china. Catalpol es un ingrediente activo importante de la medicina china, que tiene importantes efectos inhibidores sobre el cáncer de mama6, el cáncer gástrico7, el cáncer de pulmón8 y el cáncer colorrectal9. Debido a la complejidad de la estructura molecular del catalpol, la baja intensidad de actividad y la escasa capacidad de formación de fármacos, es necesario modificar la estructura del catalpol10. La estructura química del catalpol se muestra en la Fig. 1.

Estructura química del catalpol.

Numerosos compuestos heterocíclicos han atraído la atención de los químicos medicinales debido a sus actividades anticancerígenas, y la introducción de grupos heterocíclicos en diversos productos naturales puede mejorar su actividad biológica11,12,13,14. El motivo pirazol recibió mucha atención debido a sus variadas utilidades farmacológicas15,16; emerge como un andamio farmacóforo útil en la síntesis de potentes agentes anticancerígenos17. Por ejemplo, Ruxolitinib y Crizotinib son dos ejemplos de fármacos anticancerígenos a base de pirazol que están actualmente disponibles en el mercado (Fig. 2) 18.

Medicamentos anticancerígenos a base de pirazol.

Con base en la base de investigación previa de nuestro grupo de investigación sobre iridoides19,20 y la actividad anticancerígena de catalpol y pirazol, se sintetizó una serie de compuestos de catalpol modificados con pirazol mediante el principio de combinación de fármacos (Fig. 3). Se introdujeron diferentes sustituyentes en el grupo pirazol para obtener derivados de catalpol con actividades anticancerígenas.

Diseño de derivados de catalpol modificados con pirazol.

Catalpol es un compuesto polihidroxilo, en el que la reactividad de los grupos hidroxilo en diferentes posiciones varía, por lo que es difícil modificar selectivamente grupos hidroxilo específicos en una posición particular. En el diseño de la ruta sintética del compuesto objetivo, se deben considerar las características multifuncionales del catalpol y se deben seleccionar las condiciones de reacción apropiadas en cada paso de la síntesis para evitar dañar la estructura original del catalpol. En la estructura del catalpol, el enlace glicosídico se destruye fácilmente mediante hidrólisis enzimática, hidrólisis ácida y degradación alcalina, y los epóxidos también pueden sufrir reacciones de apertura de anillo con ácidos y bases fuertes. Además, el grupo funcional del enlace cicloalqueno éter en catalpol es extremadamente activo y es propenso a reacciones de adición, reacciones de oxidación, reacciones de polimerización y la reacción de adición de dobles enlaces carbono-carbono y halógenos también puede ocurrir en condiciones ácidas.

El resultado experimental mostró que se generaron varios productos de reacción a partir de la síntesis en "un solo recipiente", lo que generó una tremenda dificultad en la separación y purificación posterior (Fig. 4a). Por lo tanto, el enfoque de síntesis de múltiples pasos sería una consideración prioritaria para este diseño experimental. Aquí, se sintetizaron una serie de derivados de catalpol modificados con pirazol reemplazando los grupos hidroxilo de catalpol en la posición C10 con el pirazol (Fig. 4b).

Síntesis de derivados de catalpol modificados con pirazol. ( a ) Síntesis en un solo recipiente de derivados de catalpol modificados con pirazol. (b) Síntesis gradual de derivados de catalpol modificados con pirazol.

Se exploró el método de reacción de halogenación de hidroxi sobre catalpol y la introducción redirigida de farmacóforo heterocíclico. Se seleccionaron imidazol, trifenilfosfina y yodo para yodar selectivamente el hidroxilo de catalpol. La solución de reacción se pone a reflujo a 70 °C para obtener los nuevos productos 2a y 2aa. Para obtener el compuesto 2a selectivamente, se examinaron las condiciones de reacción de la yodación de catalpol hidroxilo (Fig. 5). En esta reacción, el grupo hidroxilo del catalpol se seleccionó mal para generar dos productos de yodo. Para obtener un único producto es necesario optimizar las condiciones de reacción.

Método de síntesis de yoduro de hidroxilo de catalpol.

En la reacción, dado que la estructura del catalpol contenía dos grupos hidroxilo primarios, es difícil obtener un solo producto en el experimento. Mediante el acoplamiento por simulación molecular, hay poca diferencia en la actividad entre los dos grupos hidroxilo primarios. Sin embargo, la temperatura y la concentración inicial de yodo influyen en gran medida en la categoría del producto, el rendimiento y la diversidad. Según el mecanismo de reacción informado, es necesario explorar la relación de equivalencia de la reacción, la temperatura, la concentración inicial de yodo y las condiciones del solvente.

Según el resultado de la reacción de yodación de catalpol, que se muestra en la Tabla 1, la selectividad de la reacción de yodo se vio muy afectada por la temperatura de reacción. Cuanto mayor es la temperatura de reacción, más productos diversificados se generan. Cuando se disuelven 1,5 eq y 3 eq de yodo respectivamente en tetrahidrofurano ultraseco a reflujo a 70 °C, la selectividad es aparentemente bastante pobre. Cuando se utilizan 1,5 eq de yodo para la reacción a 70 °C, el catalpol permanece sin reaccionar. Cuando se usan 3 eq de yodo para la reacción a 70 °C, la reacción se completa en 0,5 h, por lo que la reacción se vio afectada por la concentración inicial de yodo como materia prima (Entradas 1 a 2, Tabla 1). Considerando que la selectividad de la reacción se vio afectada no solo por la temperatura de reacción, sino también por la concentración inicial de yodo como materia prima, la selectividad de la reacción se incrementó reduciendo la temperatura de reacción a 3 eq de yodo a temperatura ambiente. Se encuentra que la reacción se completó en 1 h, pero la selectividad de la reacción aún era pobre y el rendimiento del compuesto 2a era bajo; cuando la reacción se llevó a cabo con 3 eq de yodo a 0 °C, la selectividad de la reacción fue relativamente alta con casi solo el producto 2a, aunque el catalpol aún permaneció después de un tiempo prolongado de reacción. Cuando se aumentó la temperatura del sistema de reacción o se agregó yodo como materia prima, hubo un excedente de catalpol como materia prima (entradas 3 a 4, Tabla 1). Las reacciones se exploraron con diferentes concentraciones iniciales de yodo a 0 °C (entradas 5 a 7, Tabla 1). Los resultados experimentales mostraron que el rendimiento máximo del compuesto 2a fue del 70% cuando la cantidad de yodo fue de 6 eq y el tiempo de reacción fue de 18 h. Cuando se usó tetrahidrofurano (THF) como solvente de reacción, el proceso de síntesis no fue un sistema de reacción homogéneo y hay precipitación sólida en el proceso de reacción, por lo que se usó N, N-dimetilformamida (DMF) como solvente de reacción adicional (entradas 8-10, Tabla 1). Mientras tanto, se seleccionó yodo con diferentes concentraciones iniciales para la reacción y se descubrió que el sólido blanco (Ph3PO) era el subproducto. La razón del bajo rendimiento de la reacción es que se utilizó el disolvente de reacción DMF para disolver el sólido en el experimento, lo que ralentiza la velocidad de la reacción y afecta la salida del producto. Las reacciones también se exploraron con diferentes concentraciones iniciales de yodo a - 10 ° C y - 20 ° C (entradas 11 a 13, Tabla 1). Los resultados mostraron que la materia prima catalpol no reaccionó completamente a cada temperatura de reacción y la selectividad de la reacción fue la misma que a 0 °C.

Mediante la exploración de las condiciones de reacción de yodación de catalpol, finalmente se determinaron las condiciones de reacción óptimas, ya que la proporción de n(catalpol):n(yodo):n(trifenilfosfina):n(imidazol) fue de 1:6:6:12, la El disolvente fue tetrahidrofurano ultraseco y la temperatura de reacción fue 0ºC.

Se sintetizó una serie de derivados de catalpol modificado con pirazol en la posición C10 (3a-3m) mediante yodocatalpol C10 tratado con diferentes derivados de pirazol sustituidos bajo K2CO3 en DMF a 70 ° C (Fig. 6). Cuando se usó el pirazol no sustituido, la reacción pudo reaccionar y obtener un rendimiento del 70% (3a). Cuando el pirazol fue sustituido por el grupo donador de electrones (–CH3), la reacción puede desarrollarse bien, ya sea en los pirazoles sustituidos en C3 o C5 (3b–3c) o en los pirazoles sustituidos en C3 y C5 (3d). Los derivados de catalpol modificado con pirazol también se pueden obtener con rendimientos moderados cuando el pirazol en la posición C4 se sustituyó por un átomo de halógeno (3e-3i). Cuando el pirazol en la posición C4 se reemplazó por grupos aceptores de electrones (–NO2, –CF3), esta reacción se puede obtener con altos rendimientos (3j–3m). En esta condición de reacción óptima, los compuestos de pirazol sustituidos, tanto donadores como aceptores de electrones, pueden reaccionar con catalpol para producir una serie de derivados de catalpol modificados con pirazol de alto rendimiento.

Síntesis de derivados de catalpol modificados con pirazol.

Los compuestos diana se evaluaron para determinar su actividad anticancerígena contra líneas celulares de cáncer humano de diferentes orígenes, incluidas Eca109 (línea celular de cáncer de esófago humano) y EC9706 (línea celular de cáncer de esófago humano), PANC-1 (línea celular de cáncer de páncreas humano), BxPC- 3 (línea celular de cáncer de páncreas humano) y HPDE6-C7 (línea celular epitelial del conducto pancreático normal humano) mediante ensayo MTT.

Las células de cáncer de páncreas humano BxPC-3 y PANC-1 y las células epiteliales ductales pancreáticas normales HPDE6-C7 se adquirieron en el banco de células del Instituto de Bioquímica de Shanghai de la Academia de Ciencias de China. Las líneas celulares de cáncer de esófago humano Eca109 y EC9706 utilizadas en los experimentos se obtuvieron de la Colección Americana de Cultivos Tipo (ATCC, Manassas, VA).

Se utilizó el método MTT para investigar el efecto inhibidor del compuesto diana sobre la formación de células Eca109 y EC9706 cultivadas in vitro. La concentración del fármaco fue de 2 mM. A partir de los resultados preliminares en la Tabla 2, se puede ver que el catalpol tiene un efecto de inhibición celular débil (Figura complementaria S3). Y el compuesto 3e tiene un fuerte efecto inhibidor sobre las células Eca109 y EC9706. Para las células Eca109, la tasa de supervivencia celular fue del 62% a las 24 h y del 35% a las 48 h después del tratamiento con 2 mM de concentración de fármaco. Para las células EC9706, la tasa de supervivencia celular fue del 48% a las 24 h y del 31% a las 48 h después del tratamiento con una concentración de fármaco de 2 mM (Figura complementaria S4).

Se utilizó el método MTT para investigar el efecto inhibidor del catalpol y sus derivados sobre la formación de células PANC-1, BxPC-3 y HPDE6-C7 cultivadas in vitro. La concentración del fármaco fue de 1 mg/ml. De los resultados preliminares de la Tabla 3, Catalpol y sus derivados poseían una actividad inhibidora relativamente débil en dos líneas celulares de cáncer de páncreas. Se puede observar que el catalpol tiene un efecto de inhibición celular débil. A las 72 h, para la célula PANC-1, los compuestos 3g y 3k exhibieron un efecto inhibidor más fuerte que el catalpol, y para la línea celular BxPC-3, los compuestos 3d y 3k exhibieron una inhibición más fuerte que el catalpol. Los resultados mostraron que el tratamiento con catalpol y sus derivados casi no tuvo efecto sobre las células epiteliales del conducto pancreático normal humano (HPDE6-C7). Por lo tanto, es posible que el catalpol y sus derivados no sean significativamente tóxicos.

Según los datos de catalpol y sus derivados contra el cáncer de esófago, los resultados revelaron que las estructuras de parazol desempeñan un papel importante en la relación estructura-actividad (SAR) de las actividades inhibidoras de las células de cáncer de esófago. El SAR se discutió en base a variables de grupos “R” (Fig. 7). La variación en las actividades depende de características variables en R1, R2 y R3, entre ellos, el compuesto 3e con sustituyentes bromo (halógeno) de pirazol en la posición C10 de catalpol mostró la mayor actividad. En segundo lugar, la actividad anticáncer de esófago de los compuestos sustituidos con halógeno R1 fue superior a la de otros compuestos sustituidos.

Relación estructura-actividad de catalpol y sus derivados sobre células de cáncer de páncreas y esófago.

Según los datos anticáncer de páncreas de catalpol y sus derivados, los resultados revelaron que los derivados de pirazol con estructuras sustituyentes desempeñan un papel importante en la relación estructura-actividad (SAR) de las actividades inhibidoras de las células de cáncer de páncreas. El SAR se discutió en base a variables de grupos “R” (Fig. 7). La variación en las actividades depende de características variables en R1, R2 y R3, entre ellas, catalpol y sus derivados tienen un efecto inhibidor débil sobre el cáncer de páncreas. La actividad de los derivados del catalpol con sustituyentes sobre el cáncer de páncreas es ligeramente mayor que la del propio catalpol.

Para estudiar el mecanismo de síntesis y el mecanismo de actividad biológica de catalpol, realizamos una exploración preliminar del cálculo teórico asistido por computadora.

La estructura del catalpol contiene seis grupos hidroxilo, de los cuales dos grupos hidroxilo primarios (C10-OH, C6′-OH) tienen una reactividad diferente según el cálculo teórico, y la aglicona (C10-OH) es mejor que la del grupo hidroxilo primario en glucosa (C6′-OH). De acuerdo con el proceso clásico de reacción de yodación de hidroxilo21, especulamos que el mecanismo de reacción del derivado de catalpol modificado con yodo se muestra en la Fig. 8. El imidazol, la trifenilfosfina y el yodo forman el intermedio A, que reaccionó con el catalpol para formar el intermedio B, luego N- Los enlaces P y O-H se rompieron intramolecularmente para obtener el intermedio C, luego fue seguido por una sustitución nucleofílica intermolecular para obtener el compuesto final 2a.

Mecanismo de reacción de yodación.

El mecanismo de actividad farmacológica en este estudio se exploró preliminarmente mediante acoplamiento molecular. En este estudio se utilizó AutoDock Tools 1.5.6 para el acoplamiento molecular. Se ha confirmado que la expresión de VEGFR-2 en tejido canceroso está estrechamente relacionada con la angiogénesis tumoral, la regulación, la aparición, el desarrollo y la metástasis del cáncer 22. Según investigaciones bibliográficas anteriores, se encontró que VEGFR-2 se expresaba altamente en cáncer de páncreas y cáncer de esófago23,24. Seleccionamos una estructura cristalográfica de la proteína tirosina quinasa VEGFR-2 humana (ID de PDB: 4AGD) como objetivo potencial, que se extrae de la base de datos RCSB PDB (RCSB Protein Data Bank). Los 13 compuestos 3a-3m obtenidos y el ligando proteico original (ligando) se trataron previamente y se almacenaron en formato pdbqt después de la optimización estructural y el cálculo de carga. El cristal de proteína se pretrató eliminando deliberadamente moléculas de agua y residuos no estándar y reemplazándolos con átomos de hidrógeno. La proteína se configuró para que fuera rígida, las moléculas pequeñas se configuraron para que fueran flexibles y la búsqueda de conformación se realizó utilizando el algoritmo genético de Lamarck, la coordenada central de la caja reticular es x = 51,335 y = − 2,78 z = − 15,563, y la El número de carreras es 10.

Los 13 compuestos se conectaron con ligando obtenido con el bolsillo de unión VEGFR-2. En el análisis de la puntuación de acoplamiento de proteínas, se descubrió que los derivados de catalpol modificados con pirazol sintetizados y VEGFR-2 podían acoplarse bien. Los resultados de la puntuación de acoplamiento específica se muestran en la Tabla 4. Mediante la puntuación de acoplamiento, se seleccionaron los mejores compuestos 3e para unirse a la proteína receptora y se investigó su interacción con la enzima objetivo. Se encontró que la energía libre de unión del compuesto 3e a la enzima objetivo era de −6,97 kcal/mol, que era significativamente mayor que la del catalpol (−4,5 kcal/mo1). Esto demuestra que todos los derivados de catalpol diseñados para la síntesis tienen fuertes interacciones con la enzima objetivo. Utilizando la función de puntuación en Discovery Studio 2016 Client, el análisis del patrón de unión con las enzimas objetivo mostró que hay cuatro interacciones principales entre el ligando y la proteína, a saber, la interacción de unión hidrófoba de alquilo, el enlace de hidrocarburo, la interacción de enlace de hidrógeno y la interacción de π-alquilo. El compuesto 3e interactúa principalmente con los residuos de aminoácidos LEU840 para formar alquilo de unión hidrófoba y forma enlaces de hidrocarburo con los residuos de aminoácidos LYS920 y CYS919, mientras que el grupo hidroxilo en el núcleo original de los derivados de catalpol forma enlaces de hidrógeno con los residuos de aminoácidos LEU840 y LYS838, que aumenta la combinación de moléculas compuestas y enzimas diana. Se puede observar que la acción de unión del compuesto 3e con 4AGD y el modo de acción de unión de la proteína con el ligando original son similares. Se puede especular que el compuesto 3e tiene un efecto inhibidor potencial sobre VEGFR-2. Las interacciones se muestran en las Figs. 9 y 10.

Las interacciones entre el compuesto 3e y VEGFR-2.

Las interacciones entre el ligando y VEGFR-2.

Catalpol es un compuesto polihidroxi y resulta difícil modificar su hidroxilo en la posición específica. En este artículo, se inventó un método simple para la modificación heterocíclica del pirazol en el hidroxilo de catalpol en la posición C10 sin dañar el padre de catalpol y se sintetizaron una serie de derivados de catalpol utilizando el principio de combinación de fármacos. Se ensayó la actividad antiesofágica y la actividad anticáncer de páncreas de estos derivados de catalpol modificados con pirazol. Se exploraron preliminarmente el mecanismo de reacción y el mecanismo de actividad. Finalmente, el compuesto 3e tiene buena actividad antiesofágica y se espera que se convierta en un nuevo fármaco candidato.

Todos los datos generados o analizados para este estudio se incluyen en este artículo publicado (y sus archivos de información complementaria).

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Descargar referencias

Este trabajo fue apoyado financieramente por el Proyecto de Investigación de Ciencia y Tecnología de la Provincia de Henan (222102310231), el Financiamiento de Investigación de Becarios Zhongjing de la Universidad de Medicina China de Henan (00104311-2022-1-1-8).

Estos autores contribuyeron igualmente: Yuanfang Kong y Shuanglin Liu.

Universidad de Medicina China de Henan, Zhengzhou, 450046, Henan, China

Yuanfang Kong, Shuanglin Liu, Shaopei Wang, Bin Yang, Wei He, Jeje Li, Siqi Yang y Chunhong Dong

Centro de investigación de polisacáridos de Henan, Zhengzhou, 450046, Henan, China

Shuanglin Liu, Shaopei Wang y Chunhong Dong

Laboratorio clave de medicina china de Henan para la investigación de polisacáridos y fármacos, Zhengzhou, 450046, Henan, China

Shuanglin Liu, Shaopei Wang y Chunhong Dong

Departamento de Química Aplicada, Universidad de Industria Ligera de Zhengzhou, ZhengzhouHenan, 450001, China

Guo Qing Wang

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YFK: participó en el diseño y realizó experimentos químicos, analizó e interpretó los datos y participó en la redacción del manuscrito (parte experimental); SLL: realizó experimentos químicos y participó en la redacción del manuscrito; SPW: diseñó las simulaciones de dinámica y acoplamiento molecular, analizó e interpretó los datos y participó en la redacción del manuscrito; BY, WH, HHL y SQY: realizaron y adquirieron experimentos de biología celular, analizaron e interpretaron los datos y participaron en la redacción del manuscrito; GQW y CHD: conceptualizaron el estudio, diseñaron los experimentos de química, analizaron e interpretaron los datos, escribieron el manuscrito y realizaron la administración del proyecto. Todos los autores han leído y aceptado la versión publicada del manuscrito.

Correspondencia a Guoqing Wang o Chunhong Dong.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

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Reimpresiones y permisos

Kong, Y., Liu, S., Wang, S. et al. Diseño, síntesis y evaluación de actividades anticancerígenas de nuevos derivados de catalpol modificados con pirazol. Representante científico 13, 7756 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-33403-9

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Recibido: 15 de noviembre de 2022

Aceptado: 12 de abril de 2023

Publicado: 12 de mayo de 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-33403-9

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